制药行业新“奇点”——药物3D打印
3D打印技术（three-dimensional printing，3DP）是基于计算机构建的数字模型，通过“分层打印，逐层叠加”的方式生产制造三维实体。凭借数字化和个性化的制造方式，近年来3D打印技术在制药领域的应用备受行业关注。
作为一种前沿技术，3D打印将为医药行业带来全新的药物开发范式和生产模式。那么，3D打印技术的发展历程如何？目前有哪些药企入局？又面临着什么样的问题和挑战？
PART.
01
3D打印技术的发展史
3D打印的理念最早起源于19世纪末美国的照相雕塑和地貌成形技术。不过直到上世纪80年代末才有了雏形。1986年，美国人Charles Hull应用立体光固化成型技术（SLA）发明了第一台3D打印机。1996年，MIT（麻省理工）的Michael J. Cima教授首次报道了粉末粘结3D打印技术可应用于制药领域。同年，全球第一家药物3D打印公司Therics在美国成立，药物3D打印行业由此起步。
与传统制造技术相比，3D打印能够减少复杂的工艺流程，以较高的生产效率制造出具有特殊外型或复杂内部结构的物体。
在经过了漫长的技术验证期后，2015年7月，FDA批准了第一款3D打印药物Spritam（左乙拉西坦），用于癫痫病的治疗，该药物由美国Aprecia公司开发，使用药物粉末粘结技术获得。它的批准标志着3D打印制药技术获得监管部门认可，激起了又一轮行业研发热潮。
在技术分类上，按照美国材料与试验协会（ASTM）F42增材制造技术委员会的分类标准，3D打印技术可分为7类：材料挤出成型技术、粘合剂喷射成型技术、粉末床熔融成型技术、光聚合固化技术、材料喷射成型技术、直接能量沉积技术和薄膜层积技术。其中，材料挤出成型技术、粘合剂喷射成型技术、粉末床熔融成型技术和光聚合固化技术这4大类3D打印技术，被应用于制药领域。
PART.
02
国内外重点布局企业
目前，国内外已有数十家企业参与3D打印制药技术的探索和开发，并形成了各自不同的技术路线。
Aprecia成立于2003年，其目标是把先进的3D打印药物技术应用到药物产品开发中，并实现商业化生产。2007年，Aprecia根据MIT的粉末粘结3D打印技术开发出了ZipDose制药技术的雏形。ZipDose技术不仅解决了患者吞咽困难的问题，还解决了普通口服固体制剂载药量低的技术壁垒，还具有良好的掩味作用，对掩味困难的原料药同样有效。而且该技术平台具有广泛的适用性，适用于大分子和小分子药物。同时，Aprecia开发出了规模化满足GMP要求的药物生产系统。
2015年，Aprecia的抗癫痫药物Spritam获FDA批准上市，其应用3D打印技术，具有内部多孔的结构，可实现迅速崩解，解决吞咽困难的临床需求。不过由于活性药物成分左乙拉西坦的商业竞品较多，Spritam上市后业绩平平。
除了生产自己的药品之外，Aprecia还许可其他公司来使用技术平台，扩大业务范围。
南京三迭纪医药科技有限公司（简称“三迭纪”，英文名Triastek）成立于2015年7月，其目标是建设全新的药物3D打印技术平台。三迭纪首创的热熔挤出沉积（MED）技术，是一条不同于其他公司的药物3D打印技术路线。该技术在药片生产时，可直接将粉末状的原辅料混匀熔融成可流动的半固体，再以高精度挤出，打印成型，适用于具有复杂内部三维结构药物制剂的生产制造。
三迭纪基于剂型源于设计的理念，对药物制剂内部采用独特的三维结构设计，可精确实现药物释放时间、部位、速率及释放方式的程序化控制，为需要高难度制剂技术的新分子药物产品开发提供了解决方案。
另外，三迭纪的MED技术还可实现原料药和辅料粉末的混合、熔融和输送，为连续化进料和打印提供底层技术支持，可实现高效、高通量的规模化生产。基于MED技术平台，三迭纪开发了涉及结肠靶向、增溶、胃滞留和口服多肽等热门领域的药物递送技术，颠覆了传统固体制剂的开发和生产方式以及药物传递方式，年产能达到5000万片。
目前，三迭纪通过505(b)(2)途径，已有两款药物获得FDA的IND批准。产品之一T19于2021年1月获FDA临床研究许可，该产品根据时辰治疗学原理，针对类风湿性关节炎症状的昼夜节律进行设计。患者睡前服用T19，血液中的药物浓度在疾病症状最严重的早晨到达峰值，并维持日间血药浓度，从而取得最佳的药物治疗效果。
另一款产品T20于2022年3月获得FDA临床研究许可，其原研产品是全球最畅销的一款抗凝血药物，化合物在美国、欧洲、日本等主要市场国家和地区仍在专利保护期，其年销售峰值预估高达220亿美元。不过原研产品为速释片，需要一天服用两次。T20产品被分为多个腔室，可根据活性成分在胃、肠不同段的吸收率分配各腔室剂量和释放时间，实现一次给药即能达到原来两次给药相似效果的目的，可以一天一次给药，提高了患者的依从性。
另外，三迭纪的第三款3D打印药物T21已于今年7月份完成全球首次人体试验，其原研药物是口服Janus激酶（JAK）抑制剂托法替布。T21于2022年11月获FDA临床研究许可，在今年第一季度启动了首次人体试验，研究结果证实T21被精准递送至目标部位结肠，达到试验预期。T21是一款中重度溃疡性结肠炎（UC）治疗药物，设计目标是将药物直接递送至结肠病灶部位发挥作用，从而大幅降低用药剂量及全身暴露引起的副作用。
目前，三迭纪已就3D打印药物专有设备及3D打印数字化药物开发方法提交了156项专利申请，成为全球3D打印药物领域专利布局最完整的机构。
FabRx由伦敦大学的研究人员在2014年创建。针对个性化给药，FabRx开发了3D打印机M3DIMAKER和软件M3DISEEN，并于2019年在西班牙一家医院进行了儿童临床试验，为患有罕见的代谢紊乱——枫糖尿病（MSUD）的儿童制备了个性化药物剂型。临床试验结果显示，其产品能更好地控制患者体内亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的血液水平，且味道和颜色患者接受度高。
FabRx还开发了直接粉末挤出技术，可快速灵活地制备多种药物剂型，更好地应用于个性化制药场景。
Merck KGaA（德国默克）于2020年2月宣布，计划使用粉末床熔融3D打印技术开发和生产药物用于临床试验，并与全球最大的3D打印设备制造商德国EOS旗下的AMCM签订了合作协议，开发规模化药用3D打印设备用于商业化生产。2022年，Merck KGaA与三迭纪共同在美国医药媒体Pharma's Almanac上发表了一篇文章，文章首次披露了双方合作契机和合作研究成果，通过MED技术和Merck辅料相结合，成功实现了难溶药物的增溶，并为提高体内生物利用度这一难题提供了技术解决方案。
荷兰应用科学研究组织TNO于1932年成立，其在多材料复合打印和高速打印方向上有着深厚的技术积累。近年来TNO开始进军3D打印食品和药物领域，在药物上的研究方向主要集中于个性化制药，以及利用3D打印加速药物产品早期开发上。
2019年，阿斯利康宣布和全球工业喷墨技术领先者英国赛尔公司（Xaar）以及3D打印设备公司Added Scientific进行合作，探索通过喷墨3D打印技术进行临床个性化用药的工业化生产的可行性。
PART.
03
各项利好政策落地
3D药物打印仍面临挑战
与传统药物制备工艺相比，3D打印技术具有极高的可控性和灵活性，非常适合个性化制剂及创新型制剂的制造，从而更好地解决复杂给药方案和特定患者人群的给药问题。因此，药物3D打印技术越来越受到重视，政策也一直在助力行业的发展。
2017年，FDA发布促进新兴技术用于制药的行业指南，其中3D打印和连续化生产是重要的战略方向；还将3D打印药物定义为制药的新兴技术，对于3D打印药物的审评也保持着开放与欢迎的积极态度；中国CDE对于3D打印在制药行业的应用表示认可与关注。2019年，CDE专家曾发文展望3D打印技术的应用前景及挑战，并有意愿积极推进3D打印在制药行业的应用。2021年，CDE发布关于公开征求ICH指导原则《Q13：原料药和制剂的连续制造》意见的通知，药物3D打印连续化生产技术与此法规息息相关。
不过，药物3D打印技术的开发和产业化仍面临较大挑战。在技术开发方面，需对制药工艺和药物剂型设计进行辅料研究，对药物三维结构新剂型的释放机制进行体内外研究和验证。需要弄清3D打印设计中，影响药物释放速率和机制的关键因素是什么；如何评估3D打印药品的性能，是否可以使用传统的体外测试方法来评价3D打印药品；如何界定每种3D打印技术的关键工艺参数等。在技术应用方面，对于药物3D打印公司，需走通国家的法规路径，以保障产品未来实现商业化。
目前，数字化、智能化转型是生物医药产业高质量发展的必经之路。作为产业的重要一环，制药产业的智能化发展不可或缺，3D打印药物技术被行业誉为新的“奇点”，是制药技术的底层革命，它为制药产业的智能化发展提供了一种关键的解题思路。总的来说，全球3D打印药物行业尚处于萌芽期，3D打印药物的前景明朗，但其产业化进程依旧道阻且长。身处其中的行业参与者们如何享受到这波技术浪潮带来的时代红利，笔者认为如何实现技术商业化是回答这个问题的核心。
专栏作者
小时光
生化与分子生物学背景，曾从事食管鳞癌的分子分型工作，熟悉各实体瘤的发病机制和用药方案。现以发现和传播知识为谋生手段，学无止境，希望自己永远保持谦虚的心态和可塑性，和各位同道一起迎接医药领域的黄金时代。
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